Sel B berkembang daripada sel dasar hematopoietik (HSC) yang berasal dari sumsum tulang.[6][7] HSC mula-mula membezakan dirinya kepada sel progenitor multipotensi (MPP), kemudian mengalami pembezaan menjadi sel progenitor limfoid umum (CLP).[7] Bermula dari tahap ini, perkembangan ke arah sel B berlaku dalam beberapa peringkat (ditunjukkan dalam imej di sebelah kanan), dengan setiap sel tersebut ditandai dengan pelbagai corak ekspresi gen dan susunan lokus gen rantai H dan rantai L immunoglobulin, yang kemudiannya disebabkan sel B maka sel-sel tersebut mengalami rekombinasi V(D)J semasa mereka berkembang. [8]

Sel B menjalani dua jenis pemilihan semasa berkembang dalam sumsum tulang untuk memastikan perkembangan yang betul, dengan kedua-duanya melibatkan reseptor sel B (BCR) pada permukaan sel. Pemilihan positif berlaku melalui isyarat bebas antigen yang melibatkan kedua-dua pra-BCR dan BCR.[9][10] Jika reseptor tersebut tidak terikat kepada ligan mereka, sel B tidak menerima isyarat yang betul dan berhenti berkembang.[9][10] Pemilihan negatif berlaku melalui pengikatan antigen diri dengan BCR; jika BCR boleh mengikat kuat kepada antigen diri, maka sel B akan mengalami salah satu daripada empat nasib: penghapusan klon, penyuntingan reseptor, anergi, atau pengabaian (sel B mengabaikan isyarat dan meneruskan pembangunan).[10] Proses pemilihan negatif ini membawa kepada keadaan toleransi pusat, yakni apabila sel B matang tidak mengikat antigen diri yang terdapat dalam sumsum tulang.[8]

Untuk melengkapkan pembangunan, sel B yang tidak matang berhijrah dari sumsum tulang ke limpa dalam bentuk sel B peralihan, dan melalui dua peringkat peralihan: T1 dan T2.[11] Sepanjang penghijrahan sel-sel tersebut ke limpa dan selepas kemasukan limpa, sel-sel tersebut dianggap sebagai sel B T1.[12] Di dalam limpa, sel B T1 mengalami peralihan menjadi sel B T2.[12] Sel B T2 mengalami pembezaan sama ada mejadi sel B folikel (FO) atau sel B zon marginal (MZ) bergantung kepada isyarat yang diterima melalui BCR dan reseptor lain.[13] Setelah dibezakan, ia kini dianggap sebagai sel B matang, atau sel B naif.[12]